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在全球最肮脏的地方寻找抗生素
在一个透着丝丝凉意的秋日清晨,伦敦西北部的尤斯顿火车站外边,亚当·罗伯特在下楼梯时停住了脚步.他环顾四周是否有的身影,并努力不引起别人的注意.接着,他从口袋里掏出一个塑料包,打开,抽出细长的试管和一根大号棉签,再次确认没人注意后,他一边走下楼梯一边拿棉签滑过扶手,结束后利索地把棉签塞回试管,迅速把试管放回口袋,溜走.
细菌的抗药性
罗伯特的实验室在伦敦大学学院内.选址在这倒不是为了什么不可告人的勾当,只是近来伦敦对恐怖袭击保持高度警惕还有无处不在的摄像头,让罗伯特担心会引来不必要的麻烦.而他刚刚的行为,其实已被他和其他合作者重复了无数次,为的是重启一项早在40年前就已被遗弃的实验方法.他通过采集环境样本,希望在最脏乱、充斥最多细菌的地方,找到当今十分紧迫的抗药性问题的解决方案.
自20世纪40年代首例抗生素被生产以来,抗药性——即细菌保护自己不被人类研发的药物杀死的能力——影响了所有的抗生素效用.据保守估计,全球每年至少有70万人死于抗生素失效的细菌感染.如果我们无法减缓抗药性的蔓延速度或找到新的药物,那么到2050年因此而死亡的人数将超过1000万,哪怕只是常规手术或者轻微创伤也有可能威胁到生命.
然而人类似乎仍未意识到采取措施阻止这场灾难发生的必要性.我们依然在滥用抗生素,并且给家畜投喂大量抗生素.而制药公司尽管十分惊讶细菌在短时间内就对花费十多年以及几十亿美元开发的药物产生抗性,却也不急于弥补这一鸿沟.
因此,43岁的微生物学家罗伯特决定改变这种现状.“自然微生物界有一整套我们尚不清楚的化学组成,”他说,“并且,无需前往海洋底部或者极端环境,我们也能获得这些微生物.”
来自大自然的抗生素
曾经有一度,我们的所有抗生素皆来自大自然.1928年,亚历山大·弗莱明爵士因外出时没有关好实验室的窗户,等几周后他回来时发现,微风吹进来的青霉菌斑中产生的一种化学物质可以杀死葡萄球菌,这种化学物质后来成为了人类首个抗生素——青霉素,从而开启了抗生素时代.接着,氯霉素、金霉素等相继被发现.
这些都是抗生素时代的基本药物,它们的出现让细菌感染的高死亡率成为历史.它们杀死病毒细菌的能力并非偶然,而制造出这些抗生素的生物似乎更喜欢潮湿肮脏的环境.
这些早期抗生素的成功使用所带来的巨大利益促使制药商开始在全球范围内寻觅替代抗生素.此番寻觅的结果至今尤为重要,比如菲律宾的红霉素、婆罗洲丛林地的万古霉素及亚拉拉特山脚的达特霉素,等等.但鉴别和分离出有用物质的过程极其缓慢,塞尔曼·瓦克斯曼处理了1万多份样本才鉴别出链霉素.
土壤中虽然含有大量微生物,但其中只有少数微生物生产的物质被证明可用作抗生素,而在这少数微生物中,又仅有极少部分可在实验室培养.因此,到20世纪60年代末,制药公司逐渐放弃从土壤中寻找微生物的方法,开始在实验室人工合成化合物.与此同时,新抗生素的发现率也开始大幅下降.这就意味着,几乎后来所有新生产的抗生素大多是已有抗生素的变种,而细菌早已对这些抗生素产生抗性.
没有新的抗生素遏制细菌蔓延,病毒性细菌卷土重来,比如20世纪90年代中期的MRSA（抗甲氧西林金葡萄球菌）、2000年初的VRE（耐万古霉素肠球菌）等.多重抗药性的增长趋势甚至引起了联合国的关注.2016年,联合国在其大会期间罕见地召开了特别首脑会议,号召全球政府打击国内抗生素滥用行为,大力支持研究发现新抗生素.
罗伯特在他的实验室里忙碌着阅读样本的采集地.大多时候,他不必亲自采集这些样本.它们由他自己成立的关系网络——众筹活动和社交媒体“脸谱”页面——提供,旨在从广泛的地理区域采集样本.
2002年,罗伯特在伦敦大学学院获得博士学位,他花了十多年时间研究细菌获得抗生素抗性的主要方式是,通过交易DN段来回传递基因.这种方式被称为传递性抗药性,由两位日本研究人员在20世纪60年代提出.
一直以来,传递性抗药性始终是微生物学家的噩梦.它可以让抗药性变异不仅通过遗传传递（即从母细胞遗传到子细胞）还能通过质粒交换在不相关的细菌之间进行传递.质粒是独立染色体之外的DNA小片段,可以同时携带多个基因,因此它们可以让多种药物的抗性集中在一种细菌上.
罗伯特对此现象十分着迷,但多年研究下来,他决定换个方向.“与其寻找新的基因,为什么不寻找新的药物呢？”于是,他决定从几十年前制药化学暂停的地方开始研究：从细菌为生存而竞争的肮脏环境开始.2015年2月,他发起了一项活动：棉签和寄送.支付5英镑后,参与者将得到一个样本试管、邮寄信封以及关于要找什么东西的解释.他告诉他们运用想象力寻找取样点,越是肮脏的地方越好.
“我们身边到处都有可以让细菌大量繁殖的环境,”他说,“每个地方都是一个宝地,细菌在这里进化变异.土壤也许是个好选择,但跟海洋环境、泥泞环境或者污染池里的水完全不一样.所有不同的地方都有可能包含不同的化学物质.”
特殊的取样征集
罗伯特的活动点燃了人们的热情：两个月内,他收到了1000多英镑资金和上百份棉签.陆陆续续地有邮件从不同的地方寄来.
“曼彻斯特足球场三层的厕所,”罗伯特道,“来自发霉生菜的臭水……”我们坐在他的实验室里,罗伯特将细菌样本向我们一一展示.罗伯特正在打开放了一整夜的培养皿,将其中的细菌样本分别转移到96个微小的平板培养基上.他正在重复20世纪40年代的科学家曾经进行的实验,在实验室培养细菌,观察它们的功能.
第一步是在培养基上擦拭棉签,然后让细菌生长；第二步分离所有细菌,然后把它们放在干净的培养基格子里,让它们不受干扰地繁殖；第三步,罗伯特会把这些样本一一提取到另一个包含其他微生物的培养皿内,观察它们的互相作用.他希望看到有“抑制区”出现,即如果在细菌周围出现了一条清晰的环带,就表示其生成了可以杀死其他细菌的物质.这种细菌接下来还要接受更高挑战,其分泌物然后才能被认定是否有进一步检测的价值.跟20世纪40年代不同,罗伯特现在可以用分析工具来检测其发现的细菌是否已经存在.
自从“棉签和寄送”项目开始后,罗伯特和他的研究生已经处理了数千份细菌样本.其中,有数百种细菌分泌出可以杀死至少一种测试细菌的物质,有的还可以杀死真菌——这是非常有价值的发现,因为抗真菌药物比抗生素更加稀缺.迄今为止,他已经发现了18种比较有价值的细菌,可以杀死多重耐药性的大肠杆菌.但是相比细菌的进化速度,罗伯特的进程依然十分缓慢.
进程如此缓慢也暗示了寻找新抗生素面临着艰巨的挑战.
抗真菌药物研发公司F2G的首席医务官约翰·雷克斯说：“最困难的不是寻找能杀死细菌的东西,蒸汽、火、漂白剂等都可以杀死细菌.最困难的地方在于找到一种药物,既要能杀死细菌,同时又不伤害到使用该药物的人.”
人造抗生素的优点在于,它们可以根据这些挑战,以及任何药物开发人员认为必要的临床需求来开发.但是随着抗生素日渐遭到抗药性的猛烈攻击,开发商又开始在自然资源中寻找新药物.
寻找开发新的抗生素
近来,越来越多的研究团队开始从自然界寻找新的抗生素,而罗伯特的实验室只是其中之一.美国东北大学的团队已经发明了一种名为iChip的设备,可以让在实验室环境下无法繁殖的细菌在土壤中生长；威斯康辛大学教授乔·汉德尔斯曼在2012年成立了一个名为“微观世界行动”的项目,该项目与罗伯特的活动十分相似,不过更加侧重教育.
但是即便这些努力能有回报,新的抗生素如何进入市场仍是个问题.药物开发的后期阶段——在数千名患者身上进行多期临床测试以验证新抗生素的安全性和有效性——所需的资金只有大型制药公司才有能力提供,然而这些公司无意参与此事.如何说服这些公司回归到抗生素开发上,是美国与欧洲的热门政治话题.
罗伯特的实验室也面临着资金短缺问题,没有资金即意味着缺少资源和设备.但是随着此次采访结束,当我回到美国之后再次致电罗伯特时,他的情绪十分高昂.他说,他将搬去利物浦热带医学院,在一个价值2500万英镑的机构中展开研究工作.在这里,不同学科的团队将聚集在一起研制新的抗生素.罗伯特的“棉签和寄送”项目也在其中,并且将拥有自己的预算、新实验室和新设备.
当我问他,这些资源将如何帮助他加快寻找新药物的进度时,他纠正我说：“我们需要的不只是一种新药物或者五种.如果我们只找到少数新的抗生素,仍然无法解决长期问题.事实上,我们需要上千种新药物,这样,临床医师就可以打开药剂柜,然后说：‘好吧,这十年,我们将使用这200种抗生素,剩下的800多种留着等前面200种失效时再用.’”
“我相信这可以实现,”他说,“但也需要进行大量的工作.”
〔本刊责任编辑 周静静〕
〔原载《看世界》2017年第14期〕
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